Une étude publiée dans Science Translational Medicine identifie un réseau PAK1–CLK1/4–SRRM1 qui contribue à la chimiorésistance et peut être ciblé dans des modèles précliniques.
Pourquoi certaines cellules de LAM survivent-elles à une chimiothérapie à laquelle elles semblaient initialement sensibles ? Une étude publiée le 8 juillet 2026 dans Science Translational Medicine déplace la question vers un mécanisme encore relativement peu exploité thérapeutiquement : la régulation de l’épissage de l’ARN.
En combinant profilage multi-omique et génomique fonctionnelle in vivo, les auteurs identifient un réseau associant le régulateur d’épissage SRRM1 aux kinases CLK1/4 et PAK1. Ces kinases sont hyperactivées dans des cellules chimiorésistantes et favorisent la phosphorylation de SRRM1, modifiant sa fonction d’échafaudage et, en conséquence, certains programmes d’épissage.
Le travail identifie également un variant de PAK1 associé à la rechute, p.Ala477Ser, capable de conférer une résistance à la chimiothérapie. Dans les modèles étudiés, l’inhibition combinée de PAK1 et CLK1/4 reproduit des changements d’épissage observés lors de la perte de SRRM1, cible préférentiellement les cellules résistantes et augmente l’efficacité de la chimiothérapie dans des lignées, des cellules primaires et des modèles murins.
L’intérêt translationnel est double. Premièrement, la résistance n’est pas nécessairement portée par une nouvelle cible de surface ou une mutation classique de voie de signalisation : elle peut émerger d’un changement dans la façon dont la cellule assemble ses ARN. Deuxièmement, ce type de mécanisme peut créer une vulnérabilité acquise. La cellule qui s’adapte au traitement devient dépendante d’un réseau qui pourrait à son tour être ciblé.
Cette logique, transformer un mécanisme de résistance en dépendance thérapeutique, est particulièrement attractive pour les stratégies de traitement de la rechute. Elle devra maintenant être testée avec des inhibiteurs adaptés, des biomarqueurs de sélection et des schémas thérapeutiques capables de démontrer que l’effet préclinique se traduit en bénéfice clinique.