L’essai de phase II IDIOME du GFM rapporte des réponses à l’ivosidenib dans plusieurs situations de SMD IDH1-mutés et identifie des marqueurs de sensibilité et de résistance.
Leukemia publie les résultats d’IDIOME, un essai multicentrique de phase II évaluant l’ivosidenib en monothérapie dans les SMD porteurs d’une mutation IDH1. Le travail est conduit par des membres du Groupe Francophone des Myélodysplasies, dont Marie Sébert, Pierre Fenaux et Lionel Adès.
Quarante-huit patients, d’un âge médian de 76,5 ans, ont été répartis entre trois situations : SMD à haut risque en rechute ou réfractaires après azacitidine, SMD à haut risque non prétraités et SMD de faible risque réfractaires aux ESA. Après trois cycles, le taux de réponse globale atteignait 63,6 % dans la cohorte en rechute/réfractaire et 78,3 % dans la cohorte à haut risque non prétraitée.
Deux résultats biologiques sont particulièrement intéressants. Une taille clonale IDH1 mutée plus importante au départ était associée à la réponse, tandis que des co-mutations de TP53 ou IDH2 étaient associées à la résistance. Surtout, la clairance moléculaire de la mutation IDH1 n’était pas nécessaire pour obtenir un bénéfice clinique.
Ce dernier point souligne une distinction essentielle en médecine de précision. Une thérapie ciblée peut modifier la fonction pathologique d’un clone sans l’éradiquer complètement. Dans le cas d’IDH1, l’objectif pharmacologique est notamment de bloquer la production de l’oncométabolite 2-hydroxyglutarate et de restaurer des programmes de différenciation. La persistance de la mutation ne signifie donc pas automatiquement persistance du même comportement pathologique.
Ces résultats devront être confirmés dans des essais comparatifs, mais ils illustrent l’importance d’associer au génotype une lecture fonctionnelle et clonale de la réponse.